Los inhibidores de moléculas pequeñas USP7 interfieren con la unión a la ubiquitina

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• El sistema de ubiquitina es crucial para los procesos celulares, con enzimas deubiquitinasa como la proteasa-7 específica de ubiquitina (USP7) que regulan la estabilidad de las proteínas.
• USP7 juega un papel en el cáncer al controlar la estabilidad de los supresores de tumores como p53, pero los inhibidores selectivos han sido difíciles de desarrollar.

Objetivo del estudio:

• Para desarrollar nuevos inhibidores selectivos de USP7.
• Aclarar el mecanismo de inhibición y explorar las aplicaciones terapéuticas de estos inhibidores.

Principales métodos:

• Para identificar y optimizar los inhibidores de USP7 se empleó la detección por resonancia magnética nuclear (RMN) y el diseño de fármacos basado en la estructura.
• Las estructuras cocristalinas se utilizaron para comprender la unión no covalente de los inhibidores a USP7.
• Se realizaron ensayos de cadena de di-ubiquitina con etiquetado isotópico para estudiar la preferencia del sustrato USP7.

Principales resultados:

• Se desarrollaron dos inhibidores selectivos de la USP7, GNE-6640 y GNE-6776.
• Estos compuestos se unen no covalentemente a la USP7 en un sitio distinto de la cisteína catalítica, atenuando la unión de la ubiquitina.
• Los inhibidores aumentan la citotoxicidad de los agentes quimioterapéuticos y los inhibidores de la PIM quinasa, induciendo la muerte de las células tumorales.
• USP7 se une preferentemente y rompe las cadenas de ubiquitina ligadas a Lys48, un mecanismo elucidado a través del análisis de la cadena de di-ubiquitina.

Conclusiones:

• GNE-6640 y GNE-6776 representan una nueva clase de inhibidores de USP7 dirigidos a la unión a la ubiquitina, ofreciendo una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer.
• Los hallazgos sugieren una aplicabilidad más amplia de las interacciones proteína-ubiquitina para el desarrollo de inhibidores contra otras deubiquitinasas y proteínas relacionadas.