Bases moleculares de la inhibición de la USP7 por inhibidores selectivos de moléculas pequeñas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• La ubiquitinación de proteínas regula la estabilidad de las proteínas celulares, y su desregulación está implicada en el cáncer.
• Las deubiquitinazas (DUB) eliminan la ubiquitina, ofreciendo objetivos terapéuticos mediante la degradación de proteínas específicas, incluidas las que anteriormente se consideraban "indrugables".
• La inhibición de la proteasa 7 específica de la ubiquitina (USP7) degrada la ligasa oncogénica E3 MDM2, reactivando el supresor tumoral p53 en los cánceres.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar nuevos inhibidores de la USP7.
• Elucidar el mecanismo de la inhibición de la USP7 por nuevos compuestos.
• Evaluar el potencial terapéutico de la inhibición de la USP7 en modelos preclínicos de cáncer.

Principales métodos:

• Ensayos in vitro y celulares para evaluar la inhibición y la especificidad de la USP7.
• Análisis estructural cocristalino de USP7 en complejo con inhibidores.
• Se utilizará el método Western blotting para analizar los niveles de proteínas de los sustratos USP7 y p53.
• Análisis de la transcripción del gen objetivo p53 y la inducción de p21.
• Estudios in vivo para evaluar la inhibición del crecimiento tumoral en ratones.

Principales resultados:

• FT671 y FT827 muestran una alta afinidad e inhibición específica de USP7 in vitro y en células humanas.
• Las estructuras cocristalinas revelan nuevas interacciones de unión dentro de una bolsa dinámica de USP7.
• El tratamiento con FT671 conduce a la desestabilización de la MDM2, al aumento de los niveles de p53 y a la activación del gen diana p53, incluida la p21.
• El crecimiento tumoral se inhibió significativamente en ratones tratados con FT671.

Conclusiones:

• FT671 y FT827 son potentes inhibidores de la USP7 con un modo de unión distinto.
• La inhibición de la USP7 reactiva efectivamente la vía supresora del tumor p53.
• La inhibición de USP7 representa una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de cánceres dependientes de USP7.