Desarrollo de una ruta sintética modular para (+) -pleuromutilinas, (+) -12-epi-mutilinas y estructuras relacionadas

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Química medicinal
• Química sintética

Sus antecedentes:

• Las pleuromutilinas son una clase de antibióticos con una estructura de núcleo tetraciclica única.
• Las rutas sintéticas existentes para las pleuromutilinas a menudo son largas y carecen de convergencia.
• Se necesitan métodos sintéticos eficientes para acceder a los derivados de la pleuromutilina para el desarrollo de nuevos antibióticos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una vía sintética enantioselectiva y convergente para la (+) -pleuromutilina y derivados relacionados.
• Establecer una base para la producción de nuevos antibióticos a base de pleuromutilina.
• Explorar nuevas estrategias sintéticas para la construcción de la estructura del núcleo de la pleuromutilina.

Principales métodos:

• Una síntesis en tres pasos de un intermediario clave de hidrindanona a partir de ciclohex-2-en-1-ona.
• 1,4-hidrocianado seguido de la conversión en eneimida mediante adición de organolitio y ciclización.
• Acoplamiento neopentílico con fragmentos quirales C11-C13, seguido de ciclización reductiva y manipulación del grupo funcional.

Principales resultados:

• La hidrindanona clave fue sintetizada en un rendimiento total del 48%.
• Se preparó un producto intermedio de eneimida con un rendimiento del 80%.
• Las ditetonas diastereoméricas se obtuvieron en un rendimiento del 48-60% a través del acoplamiento neopentílico.
• La ciclización reductora de una ditona derivada del fragmento (R) -C12 produjo el producto deseado en un rendimiento del 60%.
• La pleuromutilina fue sintetizada a través de una secuencia de cuatro pasos a partir del producto ciclizado.
• También se prepararon derivados relacionados, incluida la (+) -12-epi-pleuromutilina.

Conclusiones:

• La vía sintética desarrollada es enantioselectiva y convergente, proporcionando un acceso eficiente a las pleuromutilinas.
• Este trabajo sienta las bases para el desarrollo de nuevos antibióticos dirigidos a los patógenos resistentes a los medicamentos y Gram-negativos.
• La estrategia sintética destaca nuevos enfoques para la construcción de estructuras policíclicas complejas.