El análisis de asociación identifica 65 nuevos loci de riesgo de cáncer de mama

Área de la Ciencia:

• La genética
• En el campo de la oncología
• La genómica

Sus antecedentes:

• El riesgo de cáncer de mama está influenciado tanto por las variantes genéticas raras como comunes, pero una parte significativa de la contribución genética sigue sin explicarse.
• El conocimiento existente se centra principalmente en las variantes codificantes (por ejemplo, BRCA1) y las variantes no codificantes comunes, lo que deja lagunas en la comprensión de la susceptibilidad genética general.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos loci genéticos asociados con el riesgo general de cáncer de mama mediante un estudio de asociación genómica a gran escala (GWAS).
• Investigar la relevancia funcional de los loci de riesgo identificados, en particular sus funciones reguladoras y su superposición con las mutaciones somáticas en los tumores de mama.
• Explorar la contribución de los elementos regulatorios a la heredabilidad del cáncer de mama e identificar las características regulatorias enriquecidas.

Principales métodos:

• Se realizó un estudio de asociación de todo el genoma que incluyó más de 122,977 casos de cáncer de mama y 105,974 controles de ascendencia europea, y 14,068 casos y 13,104 controles de ascendencia asiática oriental.
• Se utilizó un análisis estadístico para identificar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con el riesgo de cáncer de mama en un umbral de significación de todo el genoma (P < 5 × 10−8).
• Se integraron datos in silico para predecir los genes objetivo de los loci de riesgo en las células mamarias y se compararon con los genes impulsores somáticos conocidos en los tumores mamarios. Se analizó el enriquecimiento de la heredabilidad en las características reguladoras.

Principales resultados:

• Se identificaron 65 nuevos loci significativamente asociados con el riesgo general de cáncer de mama.
• La mayoría de los SNPs de riesgo identificados se encuentran en los elementos reguladores distales.
• Se demostró una superposición significativa entre los genes diana previstos de estos loci y los genes impulsores somáticos encontrados en los tumores de mama.
• Se encontró que la heredabilidad para el cáncer de mama se enriquece en características reguladoras, particularmente ciertos sitios de unión del factor de transcripción, que son de 2 a 5 veces más altos que el promedio de todo el genoma.

Conclusiones:

• El estudio amplía significativamente el panorama de los loci genéticos conocidos que influyen en el riesgo de cáncer de mama.
• Las variantes de riesgo identificadas se encuentran con frecuencia en elementos regulatorios, lo que sugiere un papel crucial para la regulación génica en el desarrollo del cáncer de mama.
• Los hallazgos proporcionan información sobre los mecanismos biológicos subyacentes a la susceptibilidad genética al cáncer de mama y respaldan el potencial para mejorar los modelos de predicción de riesgos genéticos para el cribado y la prevención.