¿Puede la energía libre de unión relativa predecir la selectividad de los inhibidores covalentes reversibles?

Área de la Ciencia:

• Química computacional
• Descubrimiento de drogas
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Los inhibidores covalentes reversibles ofrecen ventajas sobre otros tipos de fármacos.
• Optimizar la selectividad del objetivo requiere comprender tanto las interacciones covalentes como las no covalentes.
• La predicción de la afinidad de unión para estos inhibidores es difícil debido a los procesos de unión en varios pasos.

Objetivo del estudio:

• Establecer la relación entre la energía libre de unión relativa y la afinidad de unión covalente reversible global.
• Investigar el poder predictivo del estado de unión covalente para la selectividad del inhibidor.
• Identificar las condiciones en las que las interacciones no covalentes afectan significativamente la afinidad y la cinética de la unión.

Principales métodos:

• Utilizó un modelo de unión de dos estados para analizar la unión covalente reversible.
• La perturbación de energía libre empleada (FEP) con la dinámica molecular de intercambio λ.
• Energías libres de unión calculadas para los análogos de la α-cetoamida frente al calpain-1 y al calpain-2.

Principales resultados:

• El estado de unión covalente generalmente predice la selectividad reversible del inhibidor covalente.
• Los pasos de unión no covalente pueden ser significativos bajo ciertas condiciones.
• Los estados de enlace covalente y no covalente pueden no presentar el mismo perfil de selectividad.

Conclusiones:

• El análisis del estado de unión covalente a menudo es suficiente para predecir la selectividad, pero también deben considerarse las contribuciones no covalentes.
• La combinación de FEP con cálculos de QM/MM puede mejorar las predicciones de afinidad y cinética de unión.
• Investigar tanto los estados de unión como la cinética es vital para optimizar los inhibidores covalentes reversibles.