Diseño computacional completo de macrociclos de péptidos ordenados

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Química computacional
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los macrociclos de péptido de quiralidad mixta, como la ciclosporina, son potentes terapéuticos.
• Los métodos existentes carecen de enfoques sistemáticos para explorar la diversidad estructural de estos compuestos.
• Las proteínas naturales son malas plantillas para diseñar nuevos macrociclos de péptidos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia computacional para enumerar estructuras estables de macrociclos de péptidos de quiralidad mixta.
• Para diseñar nuevos andamios de macrocíclos de péptidos para el descubrimiento de fármacos.
• Para validar las predicciones computacionales con estructuras experimentales.

Principales métodos:

• Muestreo casi exhaustivo de la columna vertebral de péptidos macrocíclicos.
• Diseño de secuencias y cálculos de paisaje energético.
• Determinación de la estructura por resonancia magnética nuclear (RMN).

Principales resultados:

• Se identificaron más de 200 macrociclos diseñados que se prevé que adopten estructuras estables únicas.
• Las estructuras experimentales de los macrociclos diseñados coincidían estrechamente con los modelos computacionales.
• Se ha demostrado una expansión significativa de los andamios macrocíclicos de péptidos disponibles.

Conclusiones:

• El método computacional desarrollado proporciona una cobertura completa del espacio estructural del macrociclo de péptidos cortos.
• Este trabajo aumenta enormemente los andamios iniciales para el diseño racional de medicamentos y la selección de bibliotecas.
• Permite la exploración y el diseño sistemáticos de nuevos macrociclos de péptidos terapéuticos.