La unión de ATP permite la liberación de sustrato de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MRP1) es un transportador de casete de unión al ATP (ABC).
• MRP1 confiere resistencia a la quimioterapia mediante la extrusión de fármacos de las células.
• Estudios previos mostraron el reclutamiento de sustrato hacia un sitio de unión orientado hacia adentro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de transferencia de sustrato de alta afinidad a través de la membrana por MRP1.
• Describir los cambios conformacionales implicados en la liberación del sustrato del MRP1.

Principales métodos:

• Se utilizó la criomicroscopia electrónica (cryo-EM) para visualizar el MRP1.
• Análisis estructural del MRP1 en diferentes estados conformacionales.

Principales resultados:

• La unión de ATP reconfigura el sitio de unión al sustrato, reduciendo su afinidad.
• La vía de transporte se abre al espacio extracelular al unirse al ATP.
• La liberación del sustrato ocurre antes de la hidrólisis del ATP.

Conclusiones:

• Ahora se describe un ciclo conformacional completo para el transporte del sustrato por MRP1.
• Comprender este ciclo es crucial para desarrollar estrategias para superar la resistencia a múltiples fármacos.