Correlatos genómicos de la respuesta a las terapias de control inmunológico en el carcinoma renal de células claras

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genómica
• La inmunoterapia

Sus antecedentes:

• Los inhibidores del punto de control inmunológico dirigidos al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) mejoran la supervivencia en un subconjunto de pacientes con carcinoma renal de células claras (CCRCC).
• La identificación de las alteraciones genómicas asociadas con la respuesta al tratamiento es crucial para optimizar el tratamiento con ccRCC.

Objetivo del estudio:

• Identificar las alteraciones genómicas en el ccRCC que se correlacionan con la respuesta a la monoterapia anti-PD-1.
• Investigar el impacto funcional de las mutaciones identificadas en la biología del tumor y la respuesta inmune.

Principales métodos:

• Se realizó la secuenciación del exoma completo en muestras metastásicas de CCRC de 35 pacientes.
• La validación se realizó en una cohorte independiente de 63 pacientes con CCRC tratados con terapias de bloqueo de punto de control inmunológico.
• El análisis de la expresión génica se realizó en líneas celulares de ccRCC deficientes en PBAF y tumores deficientes en PBRM1.

Principales resultados:

• Las mutaciones de pérdida de función en el gen PBRM1 se asociaron significativamente con el beneficio clínico en pacientes con CCRC que recibieron tratamiento anti-PD-1 (P = 0,012).
• Esta asociación fue confirmada en una cohorte de validación (P = 0,0071).
• La deficiencia de PBRM1 condujo a una alteración de la salida transcripcional en JAK-STAT, hipoxia y vías de señalización inmune.

Conclusiones:

• Las mutaciones de pérdida de función de PBRM1 son un potencial biomarcador predictivo de la respuesta a la inmunoterapia basada en PD-1 en el CCRC.
• La expresión génica alterada en el ccRCC con deficiencia de PBRM1 puede influir en la respuesta de las células tumorales a la terapia de control inmunológico.
• Estos hallazgos resaltan el papel del complejo de remodelación de la cromatina PBAF en la patogénesis del ccRCC y la evasión inmune.