α-Klotho es un andamio molecular no enzimático para la señalización de la hormona FGF23

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Endocrinología

Sus antecedentes:

• Alpha-klotho (α-klotho) es un supresor del envejecimiento que interactúa con el receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR).
• El papel de α-klotho como co-receptor para FGF23, una hormona clave en la homeostasis de iones minerales y vitamina D, no se entiende completamente.
• El mecanismo preciso por el cual α-klotho facilita la señalización de FGF23 sigue siendo elusivo.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la estructura atómica del complejo ternario formado por α-klotho, FGFR1c y FGF23.
• Determinar el mecanismo funcional del clotho en la señalización FGF23.
• Investigar la base estructural para la interacción de α-klotho con FGFR1c y FGF23.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X para determinar la estructura atómica del complejo ternario.
• Ensayos bioquímicos para evaluar las interacciones de unión y las funciones funcionales de los componentes.
• Análisis estructural para evaluar la actividad enzimática del α-klotho.

Principales resultados:

• Se determinó la estructura atómica de un complejo ternario 1:1:1 de shed α-klotho, FGFR1c y FGF23.
• α-klotho se une simultáneamente a FGFR1c a través de su dominio D3 y a FGF23 a través de su cola C-terminal, estabilizando el complejo.
• La activación de los receptores requiere la unión al sulfato de heparan, y la estructura indica que el α-klotho carece de actividad glucosidasa.

Conclusiones:

• Shed α-klotho funciona como una proteína de andamio no enzimática, no como una glucosidasa.
• α-klotho promueve la señalización de FGF23 mediante la estabilización del complejo FGF23-FGFR1c de una manera bajo demanda.
• Este mecanismo es crítico para la regulación de la homeostasis de iones minerales y vitamina D.