Efectos selectivos en los tejidos del estrés nucleolar y el daño del ADNr en trastornos del desarrollo

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología del desarrollo
• La genética

Sus antecedentes:

• Los trastornos craneofaciales a menudo se derivan de mutaciones en los genes que regulan las funciones celulares esenciales como la transcripción y la biogénesis de los ribosomas.
• Las células de la cresta neural craneal son cruciales para el desarrollo facial, pero las razones de los defectos específicos del tipo de célula en estos trastornos no están claras.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de DDX21, una helicasa de ARN DEAD-box, en el desarrollo craneofacial y su conexión con el síndrome de Treacher Collins.
• Para aclarar el mecanismo que vincula la disfunción nucleolar, el daño del ADN ribosomal y las malformaciones craneofaciales.

Principales métodos:

• Se examinaron los efectos de las mutaciones asociadas al síndrome de Treacher Collins en la localización y función de DDX21.
• Se evaluó el impacto de la disfunción DDX21 en el procesamiento de ARNr, la transcripción génica y la activación de p53 en las células de la cresta neural craneal.
• Investigó los efectos de rescate del bloqueo de la relocalización DDX21 en los fenotipos craneofaciales y la apoptosis.

Principales resultados:

• Las perturbaciones genéticas en el síndrome de Treacher Collins causan que el DDX21 se reubique desde el nucleolo, inhibiendo el procesamiento del ARNr y la transcripción génica de la proteína ribosómica.
• Las células de la cresta neural craneal exhiben apoptosis mediada por p53 tras la pérdida de DDX21, que es rescatada al prevenir la relocalización de DDX21.
• Se observó una deslocalización similar de DDX21 y sensibilidad a la apoptosis en la formación de células sanguíneas y en modelos de anemia Diamond-Blackfan.

Conclusiones:

• La alteración de la función DDX21 debido a la biogénesis alterada de los ribosomas conduce a la disfunción nucleolar, el daño del ADNr y las subsiguientes malformaciones craneofaciales.
• La selectividad del tipo celular de los defectos craneofaciales está relacionada con la sensibilidad de tipos celulares específicos, como las células de la cresta neural craneal, a la pérdida de DDX21 y la activación de p53.
• Este estudio revela un nuevo mecanismo donde la homeostasis nucleolar comprometida resulta en anormalidades de desarrollo específicas del tejido.