Estructura molecular de la glicoproteína P humana en la conformación orientada hacia el exterior y unida al ATP

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• La medicina molecular

Sus antecedentes:

• La P-glicoproteína (P-gp) es un transportador de unión de ATP crucial para la resistencia a múltiples fármacos en la quimioterapia del cáncer.
• La P-gp funciona extrayendo moléculas tóxicas y fármacos de las células a través de cambios conformacionales dependientes del ATP.
• Los estudios estructurales anteriores se limitaron a la conformación orientada hacia adentro de P-gp.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura de alta resolución de la glicoproteína P humana en su conformación orientada hacia el exterior.
• Elucidar el mecanismo de extrusión de fármacos y liberación de sustratos mediada por P-gp.

Principales métodos:

• Para determinar la estructura se empleó la crio-microscopía electrónica (crio-EM).
• La determinación de la estructura de alta resolución se logró a 3,4 angstroms.

Principales resultados:

• La estructura revela un dímero cerrado de dominios de unión de nucleótidos que ocultan dos moléculas de ATP.
• La cavidad de unión al fármaco se reorienta hacia el espacio extracelular y se comprime, impidiendo la unión al sustrato.
• Esta conformación sugiere que la unión de ATP, en lugar de la hidrólisis, es el evento clave para la liberación del sustrato.

Conclusiones:

• La estructura orientada hacia el exterior proporciona información crítica sobre el mecanismo de extrusión de fármacos de P-gp.
• La unión de ATP induce un cambio conformacional que facilita la liberación del sustrato, apoyando un modelo dinámico de la función del transportador.
• La comprensión de la dinámica de P-gp puede informar estrategias para superar la resistencia a múltiples fármacos en el tratamiento del cáncer.