ADAR1 humano impide que el ARN endógeno desencadene el cierre traslacional

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La producción de interferón de tipo I (IFN) es activada por los sensores del huésped que detectan ácidos nucleicos extraños.
• El mecanismo por el cual estos sensores diferencian el ARN de doble cadena no auto (dsRNA) sigue sin estar claro.
• Las mutaciones en ADAR1, una enzima que edita el dsRNA, están relacionadas con el síndrome de Aicardi-Goutières, caracterizado por autoinflamación y problemas neurológicos.

Objetivo del estudio:

• Investigar los sustratos y la función de ADAR1 en las células humanas.
• Comprender cómo ADAR1 distingue los ácidos nucleicos propios de los no propios.
• Aclarar el papel de ADAR1 en la regulación de la respuesta al interferón y la prevención de la autoinflamación.

Principales métodos:

• Se han generado células humanas knockout ADAR1 para estudios funcionales.
• Se analizó la actividad de edición de ADAR1 en las transcripciones de ARN polimerasa II (pol II) y pol III.
• Se evaluó el impacto de ADAR1 en la activación de PKR y el cierre traslacional durante la respuesta IFN.
• Se investigó el papel de ADAR1 en la producción de interferón dependiente de MDA5 en las células progenitoras neuronales.

Principales resultados:

• ADAR1 editó principalmente los elementos Alu en los ARNm transcritos por pol II, no en los Alus transcritos por pol III.
• ADAR1 inhibió la hiperactivación del sensor PKR dsRNA, evitando el cierre traslacional durante la respuesta IFN.
• Tanto la unión al dsRNA como las actividades catalíticas de ADAR1 fueron esenciales para evitar que el ARN endógeno activara la PKR.
• Las células progenitoras neuronales knockout de ADAR1 mostraron una producción espontánea de interferón dependiente de MDA5, activación de PKR y muerte celular.

Conclusiones:

• El ADAR1 humano juega un papel crítico en la regulación de la detección del ARN propio frente al no propio.
• ADAR1 permite la detección de patógenos al tiempo que previene las respuestas autoinflamatorias perjudiciales.
• La desregulación de ADAR1 contribuye a las condiciones autoinflamatorias al deteriorar la tolerancia al propio ARN.