El interactoma SMAD2/3 revela que el TGFβ controla la metilación del ARNm en la pluripotencia

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• La vía del factor de crecimiento transformador beta (TGFβ) es crucial para el desarrollo embrionario, la homeostasis tisular y la enfermedad.
• SMAD2 y SMAD3 (SMAD2/3) son efectores intracelulares clave que median los diversos efectos celulares de la señalización TGFβ.
• La comprensión de los interactores SMAD2/3 es vital para comprender la biología celular y los mecanismos de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el interactoma de SMAD2/3 en las células madre pluripotentes humanas.
• Identificar nuevos procesos moleculares que involucran SMAD2/3 más allá de la regulación transcripcional.
• Descubrir el vínculo funcional entre SMAD2/3 y la metilación del ARN.

Principales métodos:

• Análisis proteómico para determinar el interactoma SMAD2/3 en células madre pluripotentes humanas.
• Ensayos bioquímicos para investigar la interacción entre SMAD2/3 y el complejo metiltransferasa METTL3-METTL14-WTAP m⁶A.
• Immunoprecipitación de ARN seguida de secuenciación (RIP-Seq) para identificar las transcripciones objetivo.

Principales resultados:

• SMAD2/3 interactúa con el complejo METTL3-METTL14-WTAP, que cataliza la modificación del ARN N6 metiladenosina (m6A).
• SMAD2/3 promueve la unión del complejo metiltransferasa a transcripciones específicas de ARN.
• Esta interacción desestabiliza los genes objetivo SMAD2/ 3, incluido el NANOG, facilitando la salida oportuna de la pluripotencia durante la diferenciación.

Conclusiones:

• SMAD2/3 regula la expresión génica no solo por transcripción, sino también influyendo en el epitranscriptoma de ARN.
• El mecanismo identificado vincula la señalización de TGFβ extracelular a las respuestas celulares rápidas a través de la regulación epitranscriptómica.
• Esta vía tiene implicaciones significativas para comprender las decisiones del destino celular, la biología de las células madre y enfermedades como el cáncer.