Mutaciones de novo en los elementos reguladores en los trastornos del desarrollo neurológico

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología del desarrollo
• La regulación genómica

Sus antecedentes:

• Anteriormente, el 42% de los casos de trastornos graves del desarrollo estaban relacionados con mutaciones de novo en las secuencias de codificación.
• El papel de las mutaciones de novo en los elementos regulatorios sigue siendo en gran medida inexplorado.
• Los elementos reguladores controlan la expresión génica y son cruciales para el desarrollo.

Objetivo del estudio:

• Investigar la contribución de las mutaciones de novo en los elementos reguladores a los trastornos del desarrollo.
• Identificar tipos específicos de elementos reguladores enriquecidos para las mutaciones en los individuos afectados.
• Estimar la prevalencia y el impacto de estas mutaciones en los trastornos del desarrollo neurológico.

Principales métodos:

• Análisis de mutaciones de novo en tres clases de supuestos elementos reguladores en casi 8.000 pacientes.
• Evaluación de la conservación evolutiva y la actividad funcional (elementos activos del cerebro fetal).
• Análisis estadístico para determinar el enriquecimiento y estimar las tasas de mutación.

Principales resultados:

• Las mutaciones de novo en elementos cerebrales fetales altamente conservados se enriquecen significativamente en trastornos del desarrollo neurológico.
• Se observó un doble enriquecimiento de elementos con mutación recurrente.
• Se estima que entre el 1 y el 3% de los pacientes sin variantes codificantes tienen mutaciones patógenas de novo en estos elementos reguladores.

Conclusiones:

• Las mutaciones de novo en los elementos reguladores, especialmente en los activos cerebrales fetales conservados, son una causa genética importante de los trastornos del desarrollo neurológico.
• Este hallazgo amplía la comprensión de los fundamentos genéticos más allá de las regiones de codificación.
• La combinación de datos funcionales y evolutivos es crucial para identificar las causas reguladoras de los trastornos genéticos.