Las vías de eflujo de colesterol suprimen la activación inflamatoria, la NETosis y la Aterogénesis

Área de la Ciencia:

• Ciencias cardiovasculares
• Inmunología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El ensayo CANTOS demostró que el bloqueo de la interleucina (IL) - 1β reduce los eventos cardiovasculares en pacientes con infarto de miocardio e inflamación previos.
• Esto sugiere que las vías de secreción de IL-1β contribuyen al riesgo cardiovascular.
• El inflamatorio NLRP3, activado por la acumulación de colesterol en las células mieloides, produce IL-1β e IL-18, pero su papel en la aterosclerosis no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos que relacionan la activación del inflamatorio NLRP3 con el desarrollo de la aterosclerosis.
• Para explorar el papel de los transportadores de colesterol que se unen al cassette A1 y G1 (ABCA1/G1) en la activación del inflamatorio y la enfermedad cardiovascular.

Principales métodos:

• Los ratones con deficiencia de Abca1/g1 específica del mieloide fueron cruzados con ratones con deficiencia de Nlrp3 o Caspase-1/11.
• La médula ósea de estos ratones fue trasplantada a receptores alimentados con una dieta occidental.
• Se analizaron los niveles plasmáticos de IL-18, la secreción de citoquinas de los esplenocitos, el tamaño de la lesión aterosclerótica, la infiltración de neutrófilos y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET).

Principales resultados:

• La deficiencia de Abca1/ g1 mieloide condujo a un aumento de la secreción plasmática de IL-18 y IL-1β/ IL-18, lo que indica la activación del inflamatorio NLRP3.
• La deficiencia de Nlrp3 o Caspase-1/11 invirtió estos efectos y redujo el tamaño de la lesión aterosclerótica.
• La activación del inflammasoma promovió la acumulación de neutrófilos y la formación de NET dentro de las placas ateroscleróticas, vinculadas a la inflamación sistémica.
• La deficiencia de Abca1/g1 mieloide también activó el inflamatorio no canónico, aumentando la susceptibilidad a la endotoxemia.
• Los pacientes con enfermedad de Tánger (pérdida de la función ABCA1) presentaron niveles elevados de IL- 1β e IL- 18 en plasma.

Conclusiones:

• La acumulación de colesterol en las células mieloides activa el inflamatorio NLRP3, promoviendo el reclutamiento de neutrófilos y la formación de NET en la aterosclerosis.
• Estos hallazgos sugieren un nuevo mecanismo que vincula el metabolismo del colesterol, la activación del inflamatorio y la progresión de la enfermedad cardiovascular.
• La activación inflamatoria observada en pacientes con enfermedad de Tánger subraya la relevancia clínica de estos hallazgos.