La estructura del factor de intercambio de nucleótidos eIF2B revela el mecanismo de la molécula que mejora la memoria

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La neurociencia
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La respuesta integrada al estrés (ISR) es una vía celular que regula la síntesis de proteínas en respuesta a diversas tensiones.
• La fosforilación del factor de iniciación de la traducción eIF2 por el ISR inhibe la traducción al convertir eIF2 en un inhibidor de su factor de intercambio de nucleótidos de guanina, eIF2B.
• ISRIB, un activador de moléculas pequeñas de eIF2B, ha demostrado ser prometedor para mejorar la cognición y mejorar los déficits cognitivos en modelos de roedores.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de acción de ISRIB.
• Determinar las bases estructurales de la interacción del ISRIB con el eIF2B humano.
• Comprender cómo el ISRIB modula la actividad eIF2B y la traducción durante el ISR.

Principales métodos:

• Se utilizó la crio-microscopía electrónica (crio-EM) para determinar la estructura de resolución atómica de ISRIB unido al eIF2B humano.
• Se utilizaron ensayos bioquímicos para evaluar la actividad del ensamblaje de la holoenzima eIF2B.
• Se realizó un análisis estructural para identificar las interacciones clave entre ISRIB y eIF2B.

Principales resultados:

• La estructura de resolución atómica reveló ISRIB unido dentro de una grieta profunda de la holoenzima humana eIF2B.
• Se encontró que ISRIB promueve el ensamblaje de la holoenzima activa decameric eIF2B mediante el cruce de dos subcomplejos tetrámeros en una interfaz de simetría central.
• Esta acción de ISRIB estabiliza la forma activa y completamente ensamblada de eIF2B.

Conclusiones:

• La regulación del conjunto eIF2B es un mecanismo crítico para ajustar la traducción durante el ISR.
• ISRIB actúa como un modulador molecular, promoviendo el ensamblaje de eIF2B y revirtiendo así los efectos inhibidores de la fosforilación de eIF2.
• Los hallazgos proporcionan una base estructural para los efectos de mejora cognitiva de ISRIB y destacan el ensamblaje eIF2B como un objetivo terapéutico potencial para los trastornos cognitivos.