La enzima metabólica PFKFB4 activa el coactivador de transcripción SRC-3 para conducir el cáncer de mama

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• Las células cancerosas exhiben un metabolismo alterado y programas de transcripción para apoyar la proliferación y la metástasis.
• La interacción entre la reprogramación metabólica y la regulación transcripcional en el cáncer sigue siendo incompleta.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos que conectan la reprogramación metabólica y la regulación transcripcional en el cáncer.
• Identificar los reguladores clave de los programas de transcripción oncogénicos.
• Investigar el papel de la 6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa 4 (PFKFB4) en la progresión del cáncer.

Principales métodos:

• Evaluación de la interferencia del ARN en todo el quínoma para identificar las quinasas que modulan la actividad de la SRC-3.
• Análisis del sitio de fosforilación del SRC-3.
• Evaluación del flujo de glucosa y las vías de síntesis de purinas.
• Ensayos de coinmunoprecipitación y de inmunoprecipitación de la cromatina.
• Estudios in vivo con modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama.
• Análisis de correlación de los niveles de PFKFB4 y SRC-3 en muestras de tumores de pacientes.

Principales resultados:

• Se identificó a PFKFB4 como un activador clave del coactivador del receptor esteroide oncogénico-3 (SRC-3).
• PFKFB4 fosforila el SRC-3 en la serina 857, mejorando su actividad transcripcional y promoviendo el flujo de glucosa hacia la vía del fosfato de pentosa y la síntesis de purinas.
• SRC-3, regulado por PFKFB4, regula la expresión de la transcetolasa e interactúa con el ATF4.
• La ablación de PFKFB4 o SRC-3, o el uso de un mutante SRC-3 no fosforilable, suprimió el crecimiento del tumor mamario y la metástasis en ratones.
• Los niveles elevados de PFKFB4 y SRC-3 fosforilados se correlacionan con una baja supervivencia en pacientes con cáncer de mama de tipo basal y receptor de estrógeno positivo.

Conclusiones:

• PFKFB4 actúa como un vínculo crucial entre el metabolismo celular del azúcar y la activación transcripcional a través de SRC-3.
• La activación de SRC-3 mediada por PFKFB4 promueve el crecimiento tumoral agresivo y la metástasis.
• La orientación hacia el eje PFKFB4-SRC-3 representa una estrategia terapéutica potencial para el cáncer de mama metastásico.