Las mutaciones RBM20 inducen una miocardiopatía dilatada aritmogénica relacionada con el manejo perturbado del calcio

Área de la Ciencia:

• Cardiología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en la proteína 20 del motivo de unión al ARN (RBM20) causan cardiomiopatía dilatada agresiva y aumentan el riesgo de arritmia.
• RBM20 es un factor de empalme que afecta a los genes cardíacos como Titin (TTN) y CAMK2D.
• Si bien los defectos de empalme de TTN explican la miocardiopatía, el mecanismo para el aumento de las arritmias en los portadores de la mutación RBM20 sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el riesgo de arritmias en portadores de la mutación RBM20.
• Para explorar los mecanismos moleculares subyacentes a las arritmias asociadas a RBM20.

Principales métodos:

• Comparación de las características clínicas entre los portadores de la mutación RBM20 y TTN.
• Se utilizaron ratones knockout (KO) Rbm20 para estudiar los defectos de empalme y los efectos posteriores.
• Se realizaron mediciones de electrofisiología celular y de Ca2+ en cardiomiocitos aislados de ratones Rbm20 KO.

Principales resultados:

• Los portadores de la mutación RBM20 presentaron tasas significativamente más altas de arritmias ventriculares sostenidas que los portadores de TTN (44% frente a 5%).
• Los ratones Rbm20 KO mostraron un empalme aberrante en los genes de manejo de Ca2+, en particular CamkIIδ y RyR2.
• La pérdida de Rbm20 condujo a un aumento de la corriente de Ca2+ de tipo L (I_Ca,L), sobrecarga de Ca2+ y liberaciones espontáneas de Ca2+, prevenibles con bloqueadores de I_Ca,L.

Conclusiones:

• La pérdida de RBM20 afecta el manejo de Ca2+, causando liberaciones proarrítmicas de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico.
• Los portadores de la mutación RBM20 experimentan más arritmias ventriculares que los portadores de TTN, incluso con una función ventricular izquierda similar.
• Los bloqueadores de I< sub>Ca,L pueden ofrecer una estrategia terapéutica para reducir la carga de la arritmia en los portadores de la mutación RBM20.