Identificación genética de los circuitos neurales de la leptina en las homeostasis de energía y glucosa

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Endocrinología
• Investigación metabólica

Sus antecedentes:

• La leptina regula el apetito, el gasto de energía y la estabilidad de la glucosa, pero su aplicación clínica está limitada por la comprensión incompleta de los circuitos neuronales.
• Los objetivos hipotéticos de la leptina, el péptido relacionado con el agouti (AGRP) y las neuronas pro-opiomelanocortinas (POMC), no han explicado completamente los efectos in vivo de la leptina.
• Los estudios previos que utilizaron la deleción selectiva del receptor de leptina (LEPR) en las neuronas AGRP o POMC no pudieron replicar completamente los fenotipos de deficiencia de leptina.

Objetivo del estudio:

• Identificar sistemáticamente las neuronas sensibles a la leptina y aclarar los objetivos neuronales primarios de la leptina.
• Investigar el papel de las neuronas AGRP y POMC en la regulación de la leptina del equilibrio energético y la homeostasis de la glucosa.
• Para aclarar los mecanismos subyacentes a las acciones agudas y crónicas de la leptina en las neuronas objetivo.

Principales métodos:

• Estudio sistemático e imparcial de las neuronas sensibles a la leptina en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina.
• La ablación genética de LEPR mediada por CRISPR-Cas9 en vivo.
• Manipulación quimiogenética de las neuronas AGRP.

Principales resultados:

• Las neuronas AGRP, pero no las neuronas POMC, son esenciales para la regulación de la leptina del equilibrio energético y la homeostasis de la glucosa.
• La deficiencia de leptina desinhibe las neuronas AGRP, y la inhibición de estas neuronas revierte la hiperfagia diabética y la hiperglucemia.
• La deleción de LEPR mediada por CRISPR en las neuronas AGRP replica con precisión la obesidad severa y la diabetes observadas en ratones Lepr ^db/db.
• La leptina emplea mecanismos distintos para la inhibición aguda (potenciación presináptica del GABA) y crónica (activación postsináptica del canal de potasio sensible al ATP) de las neuronas AGRP.

Conclusiones:

• Las neuronas AGRP son los objetivos neuronales primarios y directos de la leptina para la regulación metabólica.
• Este estudio resuelve la cuestión de larga data de los objetivos neuronales primarios de la leptina y aclara su papel en los trastornos metabólicos.
• Los hallazgos proporcionan una base neurobiológica para las acciones de la leptina y las enfermedades metabólicas asociadas, allanando el camino para futuras estrategias terapéuticas.