Las variantes estructurales cis-reguladoras heredadas paternalmente están asociadas con el autismo

Área de la Ciencia:

• La genética
• Trastornos del desarrollo neurológico
• Medicina genómica

Sus antecedentes:

• El trastorno del espectro autista (TEA) tiene una base genética compleja, con mutaciones de novo en genes específicos que juegan un papel conocido.
• La contribución de las variantes estructurales heredadas, particularmente en los elementos cis-reguladores (CRE-SV), al riesgo de TEA sigue siendo menos comprendida.

Objetivo del estudio:

• Investigar la hipótesis de que las variantes estructurales hereditarias raras en los elementos cis-reguladores (CRE-SV) contribuyen a la etiología genética del TEA.
• Evaluar la evidencia de la selección natural y la distorsión de la transmisión de CRE-SV en familias afectadas por TEA.

Principales métodos:

• Se realizó la secuenciación del genoma completo en 9274 sujetos de 2600 familias afectadas por TEA.
• El análisis se centró en los patrones de agotamiento y transmisión de los CRE-SV dentro de los promotores y las regiones no traducidas.
• Se utilizó una cohorte de descubrimiento (829 familias) y una cohorte de replicación independiente (1771 familias).

Principales resultados:

• Se encontró que las variantes estructurales se agotaban dentro de los promotores y las regiones no traducidas de los genes intolerantes a las variantes.
• Los CRE-SV heredados paternalmente demostraron una transmisión preferencial a la descendencia afectada por ASD en comparación con los hermanos no afectados.
• Esta asociación de CRE-SV paterna fue replicada con éxito en una cohorte independiente.

Conclusiones:

• Las variantes no codificantes hereditarias raras, específicamente las CRE-SV, están implicadas como un factor potencial de predisposición para el TEA.
• La herencia paterna de CRE-SV parece desempeñar un papel importante en la susceptibilidad al TEA.
• Estos hallazgos resaltan la importancia de la variación no codificante heredada en la arquitectura genética del trastorno del espectro autista.