LUBAC es esencial para la embriogénesis al prevenir la muerte celular y permitir la hematopoyesis

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Inmunología
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• El complejo de ensamblaje de cadena de ubiquitina lineal (LUBAC) es vital para la señalización del receptor inmune, particularmente TNFR1, que influye en la activación genética y la muerte celular.
• Las deficiencias en los componentes LUBAC como SHARPIN y HOIP conducen a una inflamación grave o letalidad embrionaria en ratones.
• La deficiencia de HOIL-1 en humanos causa enfermedades inflamatorias, pero su papel en ratones no estaba claro anteriormente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel esencial de HOIL-1 en la función LUBAC y su impacto en la embriogénesis.
• Para aclarar los mecanismos específicos por los cuales HOIL-1 contribuye al ensamblaje LUBAC, la estabilidad y la señalización TNFR1.
• Comprender las vías compensatorias y las interacciones genéticas que involucran HOIL-1, HOIP, RIPK1, RIPK3, MLKL y caspasa-8 durante el desarrollo embrionario.

Principales métodos:

• Generación y análisis de ratones con deficiencia de HOIL-1 (Hoil-1-/- o Rbck1-/-).
• Manipulación genética que implica la codeleción de componentes clave de la vía de muerte celular (RIPK1, RIPK3, MLKL, caspase-8).
• Evaluación de la letalidad embrionaria, las vías de muerte celular y el desarrollo hematopoyético en modelos de knockout.

Principales resultados:

• HOIL-1 es esencial para el ensamblaje, la estabilidad y la retención de LUBAC en los complejos TNFR1, previniendo la muerte celular aberrante.
• Tanto HOIL-1 como HOIP previenen la letalidad embrionaria a mitad de la gestación a través de la muerte de las células endoteliales mediada por TNFR1, parcialmente dependiente de RIPK1.
• Los ratones viables con deficiencia de HOIL-1 requieren la deleción combinada de caspasa-8 y MLKL; sin embargo, los nocauts triples (Ripk3-/-Casp8-/-Hoil-1-/-) mueren en la gestación tardía debido a defectos hematopoyéticos rescatados por la deleción de RIPK1.

Conclusiones:

• HOIL-1, como HOIP, es indispensable para la función de LUBAC y la embriogénesis al prevenir la muerte celular aberrante.
• RIPK3 actúa como un regulador crítico, previniendo la letalidad embrionaria inducida por RIPK1 a través de defectos hematopoyéticos cuando LUBAC y caspasa-8 están ausentes.