Bases estructurales para la inhibición de modo dual del transportador ABC MsbA

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Microbiología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• El transporte del núcleo lipopolisacárido a través de la membrana interna de las bacterias Gram negativas es crucial y está mediado por el transportador de la cassette de unión al ATP (ABC) MsbA.
• Si bien las estructuras de MsbA ofrecen información sobre el transporte de lípidos, la comprensión de su modulación farmacológica es limitada.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la inhibición de MsbA por el antagonista de molécula pequeña G907.
• Para revelar nuevos mecanismos de antagonismo del transportador ABC para el desarrollo terapéutico.

Principales métodos:

• Se ha determinado la estructura de resolución de 2,9 Å de MsbA en complejo con G907.
• Se utilizó el análisis estructural para identificar el sitio de unión y los cambios conformacionales inducidos por G907.

Principales resultados:

• G907 atrapa a MsbA en una conformación orientada hacia adentro, ligada a los lipopolisacáridos al unirse a una bolsa transmembrana conservada.
• G907 induce un segundo mecanismo inhibidor alostérico al desacoplar los dominios de unión a los nucleótidos.

Conclusiones:

• El estudio revela un mecanismo sin precedentes de inhibición del transportador ABC por G907.
• Proporciona un marco para la modulación selectiva de los transportadores de ABC y el diseño racional de nuevos antibióticos dirigidos a MsbA.