El ácido suspende el reloj circadiano en la hipoxia a través de la inhibición de mTOR

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Cronología
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• La hipoxia influye en el reloj circadiano a través de factores inducibles por hipoxia (HIF).
• El microambiente tumoral se caracteriza por hipoxia y acidez.
• Los ritmos circadianos regulan la expresión génica diurna y los procesos celulares.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el impacto de la acidez del microambiente tumoral en el reloj circadiano.
• Para aclarar los mecanismos moleculares que vinculan la acidez, el metabolismo y la interrupción circadiana.

Principales métodos:

• Acidificación de las líneas celulares humanas y murinas, incluidas las células T primarias.
• Evaluación de la oscilación circadiana y el transcriptoma diurno.
• Medición del objetivo mecanicista de la señalización del complejo de rapamicina 1 (mTORC1).
• Análisis de la localización de los lisosomas y la interacción de RHEB con mTOR.

Principales resultados:

• La acidificación celular altera profundamente el reloj circadiano y el transcriptoma diurno.
• El amortiguamiento de la acidez o la inhibición de la producción de ácido láctico rescata la oscilación circadiana.
• La acidificación suprime la señalización de mTORC1 causando la redistribución del lisosoma, inhibiendo el mTOR ligado al lisosoma.
• Restaurar la señalización de mTORC1 rescata la oscilación del reloj.

Conclusiones:

• La acidez del tumor, una consecuencia del metabolismo celular bajo hipoxia, suprime el reloj circadiano.
• Esta supresión se produce a través de una traducción disminuida de los constituyentes del reloj debido a la señalización inhibida de mTORC1.
• La orientación de la acidez o la restauración de la señalización mTORC1 pueden ofrecer estrategias terapéuticas para los trastornos del ritmo circadiano en el cáncer.