Bases estructurales para la regulación de la acetil-CoA carboxilasa humana

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Enzimología

Sus antecedentes:

• La acetil-CoA carboxilasa (ACC) es una enzima clave en la biosíntesis de ácidos grasos, que cataliza una carboxilación dependiente de ATP del acetil-CoA.
• El ACC humano existe como dos isoformas, el ACC1 (citosólico) y el ACC2 (mitocondrial), con el ACC1 regulando la síntesis de ácidos grasos.
• La regulación de ACC1 implica la fosforilación, los efectores alostéricos y las interacciones de proteínas, que a menudo conducen a la formación de filamentos, pero la base estructural sigue siendo difícil de alcanzar.

Objetivo del estudio:

• Aclarar las bases estructurales de la polimerización de la acetil-CoA carboxilasa 1 (ACC1) y su regulación.
• Identificar las distintas estructuras de filamento ACC1 activadas e inhibidas.
• Comprender el mecanismo de regulación de las enzimas a través de cambios conformacionales a gran escala.

Principales métodos:

• Para determinar las estructuras de los filamentos ACC1 se utilizó la criomicroscopia electrónica.
• Se ha investigado la activación alostérica por citrato.
• Estudio de la inhibición por los dominios BRCT de BRCA1.

Principales resultados:

• Se identificaron distintas formas de filamento ACC1 activadas (ACC-citrato) y inhibidas (ACC1-BRCA1).
• Las estructuras cryo-EM revelaron la base molecular de estos estados de filamento distintos.
• La formación de filamentos bloquea ACC1 en estados de conformación específicos, lo que influye en la actividad catalítica.

Conclusiones:

• La formación de filamentos es un mecanismo de regulación crítico para ACC1, que cambia entre estados catalíticamente activos e inactivos.
• Esto proporciona una comprensión estructural de la regulación ACC1 a través de cambios conformacionales a gran escala.
• Las ideas sobre la regulación de ACC1 pueden ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades asociadas con la biosíntesis de ácidos grasos regulada.