La herencia epigenética mediada por el acoplamiento de RNAi y la metilación de la histona H3K9

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Las modificaciones post-traducionales de histonas (PTM) establecen estados epigenéticos cruciales para la expresión génica específica del tipo de célula.
• Se cree que los mecanismos de retroalimentación positiva que involucran enzimas que reconocen y catalizan las modificaciones histónicas existentes mantienen estos estados.
• Investigaciones anteriores indicaron que la retroalimentación positiva basada en la histona PTM por sí sola es insuficiente para la herencia epigenética sin insumos adicionales.

Objetivo del estudio:

• Investigar si el acoplamiento de la interferencia de ARN (RNAi) y los bucles de retroalimentación positiva de la histona H3 lisina 9 (H3K9me) puede mantener el silenciamiento epigenético independientemente de la secuencia de ADN.
• Determinar si este mecanismo de retroalimentación acoplado funciona en células de tipo salvaje sin permitir mutaciones.
• Aclarar el papel de la retroalimentación sinérgica en la herencia epigenética y la protección contra el borrado.

Principales métodos:

• Utilizó el sistema de fisión de la levadura Schizosaccharomyces pombe.
• Investigó el H3K9me inducido por siRNA y el silenciamiento de genes eucromáticos.
• Analizó la propagación de siRNA secundarios y H3K9me3.
• Se evaluó el requisito de RNAi y H3K9me para mantener el silenciamiento.
• Se examinaron los efectos de la desmetilación histónica y las interacciones interalélicas en la estabilidad del silenciador.

Principales resultados:

• Se demostró que el H3K9me inducido por siRNA y el silenciamiento genético pueden heredarse epigenéticamente en cis durante la división celular múltiple en levaduras de fisión de tipo salvaje.
• Se demostró que la herencia implica la propagación de siRNA secundarios y H3K9me3 al gen objetivo y las regiones circundantes.
• Confirmado que tanto el RNAi como el H3K9me son necesarios para el mantenimiento sinérgico del silenciamiento.
• Se observó que el silenciamiento mantenido únicamente por la retroalimentación de la histona PTM se elimina mediante la desmetilación de H3K9 o las interacciones interalélicas.

Conclusiones:

• La maquinaria RNAi media la herencia epigenética transgeneracional independientemente de la secuencia de ADN o las mutaciones habilitantes.
• El acoplamiento de los bucles de retroalimentación positiva siRNA y H3K9me actúa sinérgicamente para mantener el silenciamiento epigenético.
• Este mecanismo sinérgico protege a los alelos epigenéticos del borrado, destacando su importancia en la memoria epigenética.