Un supercomplejo multiproteico que controla la señalización oncogénica en el linfoma

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La señalización del receptor de células B (BCR) es un objetivo terapéutico en los linfomas de células B, pero su inhibición solo beneficia a un subconjunto de pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
• Los subtipos de DLBCL similares a células B activadas (ABC) muestran resultados pobres y dependen de la señalización de BCR para la activación de NF-κB.
• Las mutaciones en CD79A, CD79B y MYD88 son comunes en ABC DLBCL, siendo MYD88 (L265P) el más frecuente.

Objetivo del estudio:

• Determinar la base molecular de las respuestas clínicas excepcionales al inhibidor de la BTK ibrutinib en DLBCL.
• Aclarar la cooperación entre las mutaciones CD79B y MYD88 en la promoción de la dependencia de la señalización BCR.
• Identificar nuevas estrategias terapéuticas para los subconjuntos de DLBCL definidos molecularmente.

Principales métodos:

• Cribado CRISPR-Cas9 en todo el genoma
• Proteómica funcional
• Análisis de líneas celulares y biopsias de pacientes
• Estudios de co-localización con mTOR en endolisosomas

Principales resultados:

• Descubrimiento de un supercomplejo multiproteico (My-T-BCR) que involucra a MYD88, TLR9 y BCR en DLBCL sensible a ibrutinib.
• El supercomplejo My-T-BCR co-localiza con mTOR en los endolisosomas, impulsando la señalización pro- supervivencia de NF-κB y mTOR.
• La inhibición combinada de la señalización de BCR y mTOR redujo sinérgicamente la formación y función del supercomplejo My-T-BCR.
• Los supercomplejos My-T-BCR caracterizaron la DLBCL sensible a ibrutinib y distinguían a los que respondían de los que no respondían.

Conclusiones:

• El supercomplejo My-T-BCR representa un nuevo modo de señalización de BCR oncogénico en DLBCL.
• Este supercomplejo proporciona una visión mecánica de la toxicidad sinérgica de los inhibidores combinados de BCR y mTOR.
• Los supercomplejos My-T-BCR sirven como biomarcadores para la respuesta al ibrutinib y guían el diseño racional del fármaco para subconjuntos específicos de DLBCL.