Los defectos en la regulación alternativa dependiente del splicing del REST causan sordera

Área de la Ciencia:

• La genética
• La neurociencia
• Otorrinolaringología

Sus antecedentes:

• La proteína de unión al ADN REST (factor de transcripción silenciador de RE1) reprime los genes neuronales en las células no neuronales a través de complejos de histona deacetilasa (HDAC).
• La desregulación REST en las neuronas diferenciadoras generalmente ocurre a través del silenciamiento transcripcional.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la regulación post-transcripcional del REST mediante el empalme alternativo en la audición.
• Determinar la necesidad de un empalme alternativo REST en las células ciliadas mecanicosensoriales para la función auditiva.

Principales métodos:

• Análisis del empalme alternativo del ARNm Rest en las células ciliadas cocleares de ratón.
• Generación y caracterización de ratones con deleción heterocigótica de un exón alternativo específico en el gen Rest.
• Evaluación de la función auditiva y la degeneración de las células ciliadas en ratones mutantes.
• Evaluación del efecto terapéutico del inhibidor HDAC SAHA (Vorinostat).
• Investigación de las variantes humanas de REST asociadas con la sordera hereditaria.

Principales resultados:

• El empalme alternativo regulado de un exón causante de desplazamiento de marco en el ARNm de reposo es esencial para la desrepresión de genes neuronales en células ciliadas de ratón.
• La deleción heterocigótica de este exón alternativo conduce a la degeneración de las células ciliadas y la sordera en ratones.
• El tratamiento con SAHA (Vorinostat) rescata la audición en ratones con el defecto de empalme Rest.
• Una nueva variante humana de REST que inhibe este evento de empalme de cambio de marco está vinculada a la sordera hereditaria dominante.

Conclusiones:

• La regulación alternativa dependiente del empalme de REST es esencial para la función de las células ciliadas y el mantenimiento de la audición.
• Los defectos en este mecanismo de empalme causan sordera hereditaria tanto en ratones como en humanos.
• Los inhibidores de HDAC representan una estrategia terapéutica potencial para ciertos tipos de sordera hereditaria.