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Updated: Feb 8, 2026

Comprehensive Endovascular and Open Surgical Management of Cerebral Arteriovenous Malformations

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Published on: October 20, 2017

SMAD4 previene las malformaciones arteriovenosas inducidas por el flujo mediante la inhibición de la caseína quinasa

Roxana Ola^1,2,3,4, Sandrine H Künzel¹, Feng Zhang¹

¹Cardiovascular Research Center, Department of Internal Medicine (R.O., S.H.K., F.Z., G.G., R.C., K.M., A.D., A.E.), Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.

|July 7, 2018

Resumen

La pérdida de SMAD4 en las células endoteliales causa malformaciones arteriovenosas (AVM) al aumentar la señalización de PI3K/AKT. La inhibición de la caseína quinasa 2 (CK2) previene la formación de MAV, revelando SMAD4

Área de la Ciencia:

Biología vascular
La genética
Señales moleculares

Sus antecedentes:

La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es un trastorno vascular heredado caracterizado por malformaciones arteriovenosas (AVM).
Las mutaciones en ENG, ACVRL1 (que codifica ALK1) y SMAD4 están relacionadas con HHT y los síndromes relacionados.
SMAD4 es un mediador clave en la transformación de las vías de señalización del factor de crecimiento-β (TGFβ) /proteína morfogenética ósea (BMP).

Objetivo del estudio:

Investigar el papel de SMAD4 en el desarrollo de MAV.
Para determinar si se requiere SMAD4 para los efectos de señalización de BMP9-ALK1 en la vía PI3K/AKT.

Principales métodos:

Generación de ratones mutantes Smad4 inducibles al tamoxifeno y específicos para el endotelio (Smad4 iΔEC).
Análisis de la formación de MAV, letalidad y vías de señalización molecular en ratones mutantes.
La inhibición farmacológica de PI3K y la deleción genética de Akt1 se utilizaron para evaluar los efectos de rescate.

Principales resultados:

La pérdida específica endotelial de SMAD4 condujo a la formación de MAV y la letalidad, particularmente en regiones de alto flujo sanguíneo.
BMP9-ALK1 que señala la activación de AKT inducida por el flujo antagonizado de una manera dependiente de SMAD4.
Se observó un aumento de la señalización de PI3K/ AKT en las células endoteliales Smad4; inhibición de la deleción de PI3K o Akt1 en las MAV rescatadas.
El SMAD4 inducido por BMP9 inhibió la transcripción de la caseína quinasa 2 (CK2), limitando la fosforilación de PTEN y la activación de AKT.

Conclusiones:

SMAD4 es esencial para la señalización de BMP9-10/ALK1 en la patogénesis de la MAV.
SMAD4 regula el desarrollo de AVM mediante el control de la expresión de CK2 y la posterior activación de PI3K/AKT1.
La orientación a CK2 puede ofrecer una estrategia terapéutica para los trastornos vasculares relacionados con SMAD4.

Palabras clave:

Telangiectasia, hemorrágica hereditaria Receptores de la activina, tipo II Malformaciones arteriovenosas Las proteínas de la proteína En el caso de las sustancias activadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa:Proteínas protooncogénicas c-akt

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