La expansión bioinformática y el descubrimiento de los antibióticos tiopéptidos

Área de la Ciencia:

• Química de los productos naturales
• Microbiología
• La bioinformática

Sus antecedentes:

• Los tiopéptidos son péptidos sintetizados por ribosoma y modificados post-traducionalmente con una potente actividad antibacteriana contra las bacterias Gram-positivas.
• Varios tiopéptidos se producen industrialmente para aplicaciones veterinarias, destacando su importancia terapéutica y económica.
• Las vías de biosíntesis de muchos tiopéptidos siguen siendo desconocidas, lo que limita el descubrimiento de nuevos análogos.

Objetivo del estudio:

• Expandir la familia de tiopéptidos conocida mediante la identificación de nuevos grupos de genes biosintéticos utilizando la bioinformática.
• Aislar y caracterizar un nuevo tiopéptido con características estructurales únicas y una potente actividad antibiótica.
• Para aclarar la vía de modificación post-traduccional responsable de la fracción de tioamida en los tiopéptidos.

Principales métodos:

• Utilizó un programa de bioinformática personalizado (RODEO) para el análisis a gran escala de genomas bacterianos para identificar grupos de genes biosintéticos de tiopéptidos.
• Se empleó la secuenciación de todo el genoma, la genómica comparativa y la expresión heterológica para caracterizar el nuevo tiopéptido saalfelduracina y su vía biosintética.
• Se aisló y determinó la estructura de la saalfelduracina, incluidas sus fracciones únicas de piperidina y tioamida.

Principales resultados:

• Expandió la familia de tiopéptidos conocida por un factor de cuatro, identificando numerosos grupos de genes nuevos y moléculas caracterizadas previamente no asignadas.
• Se aisló y caracterizó la saalfelduracina, un nuevo tiopéptido con una fracción central de piperidina y tioamida, que exhibe una potente actividad contra los patógenos Gram-positivos resistentes a los medicamentos.
• Confirmado que la fracción de tioamida se instala post-traduccionalmente por la acción combinada de TfuA y YcaO, aclarando el origen de esta modificación en tiopéptidos conocidos.

Conclusiones:

• El estudio amplía significativamente el espacio químico-genómico de los tiopéptidos, revelando una gran cantidad de productos naturales no descubiertos.
• La salfelduracina representa un nuevo compuesto antibiótico prometedor con actividad contra las bacterias resistentes.
• La vía biosintética elucidada proporciona una base para la ingeniería de nuevos tiopéptidos con propiedades personalizadas y el descubrimiento de miembros adicionales de la familia.