Marcas genómicas y variación estructural en el cáncer de próstata metastásico

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Oncología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en las regiones codificadoras de proteínas están bien estudiadas en el cáncer.
• Las variantes estructurales de todo el genoma (SV) en el cáncer de próstata metastásico siguen estando mal definidas.
• La secuenciación del exoma se pierde SVs que afectan a los elementos regulatorios no codificados.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar las variantes estructurales de todo el genoma en las metástasis del cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC).
• Comprender el papel de los SV en la regulación de los genes y vías clave del cáncer.
• Explorar los vínculos etiológicos entre los SV y las deficiencias de reparación del ADN en el CRPC.

Principales métodos:

• Secuenciación integral profunda de todo el genoma y de todo el transcriptoma de 101 metástasis CRPC.
• Análisis de la cobertura tumoral/normal en 109X/38X.
• Identificación y clasificación de varios SV, incluidas las amplificaciones, las duplicaciones en tándem, las supresiones y los reordenamientos.

Principales resultados:

• Se identificaron SVs que alteran la tumorigénesis crítica y los reguladores de la progresión omitidos por la secuenciación del exoma.
• En el 81% de los pacientes se observó una amplificación de una región potenciadora intergénica anterior al receptor de andrógenos (AR), que se correlacionó con un aumento de la expresión de AR.
• Se encontraron puntos de duplicación en tándem cerca de MYC y en lncRNAs involucrados en la regulación de MYC.
• Las clases específicas de SV vinculadas a deficiencias distintas de reparación del ADN: mutaciones de CDK12 con duplicaciones en tándem, inactivación de TP53 con reordenamientos / cromotripsis y inactivación de BRCA2 con deleciones.

Conclusiones:

• Los SV juegan un papel importante en la regulación de genes críticos en el cáncer de próstata metastásico.
• Las amplificaciones del potenciador y otros SV contribuyen a la desregulación de la AR y a la progresión de la enfermedad.
• Los defectos específicos de la vía de reparación del ADN se asocian con distintos tipos de alteraciones genómicas estructurales en el CRPC.