La quinasa 12 dependiente de la ciclina es un objetivo farmacológico para la leishmaniasis visceral

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Parasitología
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La leishmaniasis visceral (VL) es una enfermedad parasitaria grave con alta mortalidad y morbilidad.
• Los tratamientos existentes para la LV son limitados y se enfrentan a desafíos como la toxicidad y la resistencia.
• Existe una necesidad crítica de nuevos agentes terapéuticos eficaces contra la LV.

Objetivo del estudio:

• Para desarrollar una nueva serie de fármacos anti-leishmanial.
• Identificar un compuesto de plomo con potencial para un mayor desarrollo clínico.
• Para aclarar el mecanismo de acción de los nuevos compuestos anti-leishmanial.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de una serie química de pirazolopirimidina.
• Pruebas de eficacia in vivo en un modelo de ratón de leishmaniasis visceral.
• Perfiles farmacocinéticos, fisicoquímicos y toxicológicos de los compuestos de plomo.
• Estudios del modo de acción para identificar el objetivo molecular.

Principales resultados:

• Se desarrolló una nueva serie de compuestos anti-leishmanial basados en un andamio de pirazolopirimidina.
• El compuesto de plomo (7, DDD853651/ GSK3186899) demostró eficacia en un modelo de ratón preclínico de VL.
• El compuesto de plomo posee propiedades farmacológicas favorables y ha sido propuesto como candidato preclínico.
• Se encontró que los compuestos de esta serie inhiben la quinasa 12 (CRK12) relacionada con cdc2 del parásito.

Conclusiones:

• La serie pyrazolopyrimidine representa una nueva clase prometedora de agentes anti-leishmanial.
• La inhibición de CRK12 se ha identificado como un objetivo viable para el tratamiento de la leishmaniasis visceral.
• El compuesto de plomo es un fuerte candidato para un mayor desarrollo hacia una nueva terapia de VL.