El ARN mitocondrial de doble cadena desencadena la señalización antiviral en los humanos

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Inmunología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las mitocondrias, originadas en bacterias endosimbióticas, poseen un genoma circular sujeto a transcripción bidireccional.
• Este proceso en los mamíferos puede generar transcripciones superpuestas, formando potencialmente ARN de doble cadena (dsRNA).
• La existencia y función in vivo del dsRNA mitocondrial se mantuvo en gran medida sin caracterizar.

Objetivo del estudio:

• Para caracterizar el ARN mitocondrial de doble cadena nativo en vivo.
• Identificar los factores celulares involucrados en la regulación de los niveles de ARNm mitocondriales.
• Investigar el vínculo entre el dsRNA mitocondrial y la activación inmune innata.

Principales métodos:

• Análisis de una sola célula para detectar el ARNm mitocondrial.
• Manipulación genética de la helicasa de ARN mitocondrial SUV3 y la fosforilasa de polinucleótidos (PNPase) en ratones.
• Análisis de las vías de señalización inmunológica, incluida la respuesta al interferón MDA5 y tipo I.
• Análisis de datos clínicos de pacientes con mutaciones de PNPT1.

Principales resultados:

• Se detectó una especie nativa de dsRNA mitocondrial altamente inestable a nivel de una sola célula.
• La pérdida de SUV3 o PNPase condujo a una acumulación significativa de dsRNA mitocondrial.
• El dsRNA mitocondrial escapó al citoplasma, activando el MDA5 y desencadenando una respuesta de interferón tipo I.
• Los pacientes con mutaciones de PNPT1 mostraron acumulación de dsRNA mitocondrial y marcadores de activación inmune.

Conclusiones:

• SUV3 y PNPase son cruciales para restringir los niveles de dsRNA mitocondrial y prevenir su liberación en el citoplasma.
• La PNPasa juega un doble papel en el manejo del dsRNA mitocondrial dentro de la mitocondria.
• La acumulación de dsRNA mitocondrial puede activar inadecuadamente las defensas inmunitarias innatas, imitando la infección viral.
• La desregulación del procesamiento de dsRNA mitocondrial está relacionada con trastornos inmunológicos humanos.