Los inhibidores de la histona acetiltransferasa KAT6A/B inducen la senescencia y detienen el crecimiento tumoral

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• La acetilación de la histona por las lisina acetiltransferasas (KAT) es crucial para la regulación de la cromatina.
• Los KAT de la familia MYST, incluidos los oncogenes KAT6A y KAT6B, están implicados en varios tipos de cáncer.
• KAT6A juega un papel en la supresión de la senescencia celular y su desregulación está relacionada con la progresión del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para desarrollar inhibidores potentes y selectivos de KAT6A y KAT6B.
• Investigar el potencial terapéutico de la inhibición de KAT6A y KAT6B en modelos de cáncer.

Principales métodos:

• Desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas WM-8014 y WM-1119.
• Análisis bioquímicos y estructurales de la unión y el mecanismo del inhibidor.
• Evaluación de los efectos inhibidores sobre la senescencia celular, el ciclo celular y la expresión génica.
• Evaluación de la eficacia in vivo en modelos de linfoma en ratones y en modelos de carcinoma hepatocelular en peces cebra.

Principales resultados:

• WM-8014 y WM-1119 fueron identificados como inhibidores potentes y selectivos de KAT6A y KAT6B.
• Los inhibidores actúan como competidores reversibles del acetil-CoA, inhibiendo la acetilación de la histona catalizada por el MYST.
• Los compuestos inducen la senescencia celular dependiente de INK4A/ARF sin causar daño al ADN.
• WM-8014 potencia la senescencia inducida por oncogenes; WM-1119 detiene la progresión del linfoma en ratones.

Conclusiones:

• Los inhibidores de KAT6A y KAT6B demuestran una actividad anticancerígena significativa.
• Dirigirse a la acetilación de histonas por KAT6A/KAT6B representa una estrategia terapéutica prometedora.
• Estos hallazgos allanan el camino para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dirigidas a la transcripción génica.