La alfa-cinasa 1 es un receptor inmune innato citosólico para la ADP-heptosa bacteriana

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Microbiología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) activan las respuestas inmunes del huésped a través de receptores de reconocimiento de patrones, lo que a menudo conduce a la señalización de NF-κB.
• Se ha sugerido que el metabolito bacteriano D-glicero-β-D-mano-heptosa 1,7-bisfosfato (HBP) active NF-κB, pero su papel como PAMP y su receptor siguen siendo desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Identificar el metabolito bacteriano específico responsable de la activación de NF-κB y su receptor de reconocimiento de patrones afines.
• Para aclarar el mecanismo molecular de la activación inmune mediada por ADP-heptosa.

Principales métodos:

• Las pruebas de transposón y CRISPR-Cas9 en la pseudotuberculosis por Yersinia.
• Análisis bioquímicos, incluidos ensayos de unión ligando-receptor.
• Determinación de la estructura cristalina del complejo ALPK1-ADP-Hep.
• Estudios in vivo en ratones para evaluar las respuestas inflamatorias.

Principales resultados:

• La ADP-β-D-mano-heptosa (ADP-Hep) fue identificada como el metabolito bacteriano que activa la NF-κB y la expresión de citoquinas.
• ADP-Hep, pero no HBP, entra en el citosol del huésped para activar NF-κB a través del eje alfa-cinasa 1 (ALPK1) -TIFA (proteína que interactúa con TRAF con dominio asociado a bifurcación).
• ADP-Hep se une directamente a ALPK1, induciendo la fosforilación y activación de TIFA.
• La estructura cristalina reveló los detalles atómicos del reconocimiento de ALPK1-ADP-Hep.
• La ADP-Hep indujo una inflamación dependiente de Alpk1 en ratones durante la infección o la administración.

Conclusiones:

• La ADP-β-D-mano-heptosa (ADP-Hep) se identifica como una nueva PAMP.
• La alfa-cinasa 1 (ALPK1) funciona como el receptor de reconocimiento de patrones para el ADP-Hep.
• El eje ALPK1-TIFA es crítico para detectar el ADP-Hep bacteriano e iniciar respuestas inflamatorias.
• ADP-Hep representa un objetivo potencial para la inmunomodulación.