TBK1 suprime la apoptosis impulsada por RIPK1 y la inflamación durante el desarrollo y en el envejecimiento

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Investigación sobre el envejecimiento

Sus antecedentes:

• El envejecimiento es un factor de riesgo primario para las enfermedades neurodegenerativas.
• La interacción entre el envejecimiento y las predisposiciones genéticas en la neurodegeneración sigue sin estar clara.
• Las mutaciones de TBK1 son una causa genética conocida de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT).

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo la pérdida parcial de la función de TBK1 interactúa con el envejecimiento para impulsar la neurodegeneración.
• Aclarar el papel de RIPK1 y TAK1 en los procesos neurodegenerativos dependientes de la edad.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón Tbk1+/- para estudiar la neurodegeneración dependiente de la edad.
• Se evaluaron los niveles de expresión de inhibidores de RIPK1 (TBK1 y TAK1) en cerebros envejecidos.
• Se investigó el impacto de la inhibición de RIPK1 en las señales de ALS/FTD en ratones Tbk1+/-.

Principales resultados:

• TBK1 actúa como un inhibidor endógeno de RIPK1.
• El envejecimiento del cerebro humano muestra una disminución de la expresión de TAK1, otro inhibidor de RIPK1.
• La reducción de la expresión de TAK1 mieloide en ratones Tbk1+/- promovió la neuroinflamación, la agregación de TDP-43, la degeneración axonal, la pérdida neuronal y los déficits conductuales.
• La inhibición de RIPK1 bloqueó con éxito estas señales distintivas de ELA/FTD.

Conclusiones:

• El envejecimiento facilita la activación de RIPK1 reduciendo la expresión de TAK1.
• Esta activación de RIPK1 relacionada con la edad coopera con factores de riesgo genéticos (por ejemplo, pérdida de TBK1) para promover la aparición de ELA/FTD.
• Dirigirse a RIPK1 puede ofrecer estrategias terapéuticas para las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.