Inhibidores ciclicopeptidiles permeables a las células contra la interacción de la kinasa NEMO-IκB directamente desde...

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los péptidos macrocíclicos ofrecen una alta afinidad y especificidad para las proteínas diana, pero normalmente carecen de permeabilidad celular.
• Los objetivos intracelulares, como los involucrados en las vías de señalización, siguen siendo difíciles de acceder con las terapias convencionales de péptidos.
• La vía de señalización NF-κB es crucial en la inflamación y el cáncer, por lo que sus componentes, como NEMO, son objetivos terapéuticos atractivos.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar péptidos bicíclicos permeables a las células capaces de inhibir las interacciones proteína-proteína intracelulares.
• Para examinar una biblioteca combinatoria de péptidos cíclicos contra la interacción NEMO-IKKβ.
• Desarrollar nuevas pistas terapéuticas para enfermedades inflamatorias y cáncer.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de una biblioteca combinatoria de péptidos bicíclicos permeables a las células con secuencias aleatorias y motivos que penetran en las células.
• Evaluación de la biblioteca con respecto al dominio de unión de la quinasa α/β de IκB del modulador esencial de NF-κB (NEMO).
• Los ensayos bioquímicos para determinar las concentraciones inhibidoras (IC50) y los ensayos basados en células para evaluar la inhibición de la señalización y los efectos antiproliferativos.

Principales resultados:

• Descubrimiento de varios péptidos bicíclicos permeables a las células que inhiben la interacción NEMO-IKKβ con valores bajos de IC50 μM.
• La optimización dio como resultado un potente inhibidor de NEMO con un IC50 de 1,0 μM.
• El inhibidor optimizado suprimió selectivamente la señalización canónica de NF-κB en células de mamíferos y redujo la proliferación de células de cáncer de ovario resistentes al cisplatino.

Conclusiones:

• Los péptidos bicíclicos permeables a las células pueden diseñarse de manera efectiva para atacar las interacciones proteína-proteína intracelulares.
• El inhibidor NEMO desarrollado es una herramienta valiosa para estudiar la biología de NEMO/NF-κB.
• Este inhibidor representa una ventaja prometedora para el desarrollo de nuevas terapias antiinflamatorias y anticancerígenas.