Dirigirse al cruce epigenético como una estrategia terapéutica para los tumores sólidos aberrantes EZH2-

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La epigenética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones del potenciador de Zeste Homolog 2 (EZH2) son comunes en los cánceres, pero los inhibidores de EZH2 (EZH2i) tienen una eficacia limitada, principalmente en las neoplasias hematológicas.
• Comprender los mecanismos de resistencia a EZH2i es crucial para desarrollar terapias efectivas contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos subyacentes a la resistencia a los inhibidores de EZH2 en varios tipos de cáncer.
• Identificar nuevas estrategias terapéuticas para los tumores sólidos con anomalías de EZH2.

Principales métodos:

• Perfilado de las modificaciones globales de las histonas posttranslacionales en líneas celulares de cáncer con sensibilidad variable a EZH2i.
• Análisis de la interacción entre el complejo MLL1, p300/CBP y las modificaciones histónicas (H3K27me, H3K27ac).
• Pruebas preclínicas de terapias combinadas que incluyen inhibidores de EZH2, BRD4 y MAPK en modelos de tumores sólidos.

Principales resultados:

• La reprogramación transcripcional oncogénica a través de la interacción MLL1-p300/CBP conduce a la pérdida de H3K27me y la ganancia de H3K27ac, lo que restringe la respuesta EZH2i.
• La inhibición simultánea de H3K27me y H3K27ac induce la represión transcripcional y la dependencia de la vía MAPK.
• La combinación de inhibidores de EZH2 y BRD4, o la terapia triple con inhibición de MAPK, demostró una eficacia y tolerabilidad significativas en modelos preclínicos de tumores sólidos con aberraciones de EZH2.

Conclusiones:

• Los niveles de expresión de MLL1 pueden predecir la respuesta a las terapias dirigidas a EZH2.
• La inhibición simultánea de la interferencia epigenética y la señalización de MAPK ofrece una estrategia de tratamiento de precisión prometedora para los tumores sólidos aberrantes EZH2.
• Las terapias combinadas dirigidas a las vías EZH2, BRD4 y MAPK representan un enfoque viable para superar la resistencia al inhibidor EZH2.