La circularización del ARNm por METTL3-eIF3h mejora la traducción y promueve la oncogénesis

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Regulación de la expresión génica
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• La modificación del ARNm N6 - metiladenosina (m6A) es un regulador clave de la expresión génica implicada en el cáncer.
• METTL3 cataliza una modificación, particularmente cerca del codón de parada, y se sabe que influye en la traducción, aunque el mecanismo no está claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo por el cual METTL3 mejora la traducción de ARNm.
• Investigar la relevancia funcional de METTL3 en el cáncer, específicamente en los tumores pulmonares.
• Identificar objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento del cáncer basados en la función METTL3.

Principales métodos:

• Los ensayos de ARNm reporteros estudian el efecto de METTL3 en la traducción cuando está atado.
• Microscopía electrónica para visualizar la topología del poliribosoma y las interacciones de las proteínas.
• Co-inmunoprecipitación para identificar las interacciones físicas entre METTL3 y los factores de traducción.
• Análisis de los ARNm oncogénicos modificados por A en tumores pulmonares humanos.

Principales resultados:

• METTL3 mejora la traducción a través de un bucle de ARNm cerca del codón de parada, que implica la interacción con las proteínas de unión a la capa 5'.
• Se identificó una interacción física y funcional directa entre METTL3 y la subunidad h del factor de iniciación de la traducción eucariota 3 (eIF3h).
• METTL3 promueve la traducción de los ARNm oncogénicos, incluido el BRD4, en los tumores pulmonares, impulsando la transformación oncogénica.
• El agotamiento de METTL3 inhibe el crecimiento tumoral y aumenta la sensibilidad a los inhibidores de BRD4.

Conclusiones:

• METTL3 utiliza un mecanismo de bucle de ARNm para controlar la traducción, que incluye la interacción con eIF3h.
• Esta vía METTL3-eIF3h es crucial para la traducción y transformación del ARNm oncogénico en el cáncer de pulmón.
• La interacción METTL3-eIF3h representa un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento del cáncer.