Arquitectura del canal TRPM2 y su mecanismo de activación por ADP-ribosa y calcio

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología estructural
• La biofísica

Sus antecedentes:

• La Melastatina de Potencial de Receptor Transiente 2 (TRPM2) es un canal catiónico permeable al calcio crucial para la regulación de la temperatura, la respuesta inmune y la apoptosis.
• La activación de TRPM2 por estímulos como el estrés oxidativo y la ADP-ribosa (ADPR) está implicada en enfermedades que incluyen trastornos neurodegenerativos.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras de microscopía criolectrónica del pez cebra TRPM2 en sus estados de reposo y activo.
• Identificar el sitio de unión de ADPR y aclarar el mecanismo de activación de TRPM2.

Principales métodos:

• Se utilizó la crio-microscopía electrónica (cryo-EM) para obtener estructuras de alta resolución de TRPM2 de pez cebra.
• El análisis estructural se centró en el estado de reposo y el estado activo ADPR/Ca2+.

Principales resultados:

• Las estructuras revelan los dominios NUDT9-H característicos debajo del dominio MHR1/2 en ambos estados.
• Se identificó un sitio de unión de ADPR dentro del dominio MHR1/ 2 bi-lobular, crucial para la activación del canal.
• Se observaron distintas conformaciones estructurales entre los estados de TRPM2 cerrado y abierto.

Conclusiones:

• Los hallazgos proporcionan información a nivel atómico sobre el mecanismo de activación de TRPM2 y la familia más amplia de canales TRPM.
• Estos conocimientos estructurales ofrecen un marco para el desarrollo de terapias dirigidas a TRPM2 para enfermedades neurodegenerativas y relacionadas con la temperatura.