La forma mayor G-cuadruplex del VIH-1 LTR revela una topología plegable (3 + 1) que contiene un bucle troncal

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Virología
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Los G-cuadruplexos son estructuras de ácido nucleico no canónicas que se encuentran en los genomas, incluidos los virus como el VIH-1.
• La secuencia rica en G en el promotor de repetición terminal larga (LTR) del VIH-1 forma cuádruplexos G que regulan la transcripción viral.
• La estabilización de estos cuádruplexos G con ligandos reduce la producción viral, lo que sugiere posibles estrategias antivirales.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura de alta resolución del LTR-III G-cuadruplex, la conformación principal en el promotor LTR del VIH-1.
• Caracterizar las características estructurales únicas de LTR-III para la posible orientación de drogas.
• Explorar el LTR-III G-cuadruplex como un nuevo objetivo para las terapias antivirales.

Principales métodos:

• Se utilizó la espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) para determinar la estructura tridimensional del LTR-III.
• El análisis estructural se centró en la identificación de motivos únicos y posibles sitios de unión del fármaco.
• Los estudios in vitro confirmaron el LTR-III como la conformación G-cuadruplex predominante.

Principales resultados:

• La estructura de RMN de LTR-III reveló una arquitectura híbrida cuadruplex-duplex única.
• Esta estructura híbrida comprende un andamio cuadruplex (3 + 1) con formaciones de bucle distintas, incluido un tallo dúplex en un bucle diagonal.
• Una característica notable es la unión cuadruplex-duplex, que presenta un nuevo motivo objetivo.

Conclusiones:

• La estructura de RMN resuelta de LTR-III proporciona información crucial sobre la formación de G-cuadruplex en el LTR del VIH-1.
• La estructura híbrida cuadruplex-duplex única, en particular la unión, representa un objetivo atractivo para el desarrollo de agentes antivirales selectivos.
• Esta información estructural puede guiar el diseño de nuevas terapias para inhibir el ciclo viral apuntando a los cuádruplexos G de LTR.