Inhibición alostérica de una lectina de mamífero

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Inmunología
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Las proteínas de unión al glicano, incluidas las lectinas de tipo C, son vitales para las respuestas inmunes y los procesos celulares.
• Los receptores de lectina de tipo C son objetivos farmacológicos prometedores, pero carecen de sondas de moléculas pequeñas adecuadas.
• El desarrollo de sondas químicas es esencial para explorar los receptores de lectina de tipo C como objetivos terapéuticos.

Objetivo del estudio:

• Identificar y desarrollar sondas químicas para receptores de lectina de tipo C.
• Para superar la percibida mala capacidad de administración de los receptores de lectina de tipo C.
• Descubrir puntos de partida para el desarrollo de efectores de pequeñas moléculas contra lectinas de tipo C.

Principales métodos:

• Cribado de una biblioteca de fragmentos similares a fármacos contra la langerina murina utilizando RMN de protones (1H) y de flúor (19F).
• Validación de los resultados identificados mediante resonancia plasmónica de superficie (SPR) y ensayo de lectina ligada a enzimas (ELLA).
• Estudios de la relación estructura-actividad (SAR), síntesis química, RMN 1H-15N HSQC y ensayos de unión competitivos.

Principales resultados:

• Identificación de derivados de tiazolopirimidina con actividad micromolar de dos dígitos y selectividad para la langerina.
• Demostración de la inhibición alostérica de la langerina por las tiazolopirimidinas.
• Primer informe de inhibidores alostéricos similares a las drogas para una lectina de mamíferos.

Conclusiones:

• Los derivados de tiazolopirimidina representan una nueva clase de inhibidores alostéricos para la langerina.
• Estos compuestos sirven como valiosas sondas químicas para investigar la función de la lectina de los mamíferos.
• Los hallazgos abren nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas a los receptores de lectina de tipo C.