La fuerza entrópica generada por segmentos intrínsecamente desordenados sintoniza la función de la proteína

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Biología evolutiva

Sus antecedentes:

• Las estructuras de las proteínas son dinámicas, explorando varias conformaciones cruciales para la función.
• El papel de las regiones intrínsecamente desordenadas en la evolución y función de las proteínas no se comprende bien.
• Una porción significativa del proteoma humano contiene segmentos intrínsecamente desordenados con funciones desconocidas.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo los segmentos peptídicos intrínsecamente desordenados influyen en los conjuntos conformacionales y la función de las proteínas.
• Determinar el mecanismo por el cual los carboxiterminales intrínsecamente desordenados afectan las interacciones proteína-ligando.
• Explorar las implicaciones evolutivas de los segmentos intrínsecamente desordenados en la adaptación de proteínas.

Principales métodos:

• Se estudió la proteína humana UDP-α-D-glucosa-6- deshidrogenasa (UGDH).
• Investigó el efecto de una cola carboxiterminal intrínsecamente desordenada (cola ID) en el conjunto conformacional de UGDH.
• Se analizó la relación entre la longitud de la cola ID y la afinidad por un inhibidor alostérico.

Principales resultados:

• La cola ID desplaza el conjunto conformacional UGDH hacia un estado con mayor afinidad por un inhibidor alostérico.
• El aumento de afinidad observado depende de la longitud del segmento intrínsecamente desordenado, no de su secuencia o composición.
• Este efecto es consistente con la fuerza entrópica generada por un péptido no estructurado.

Conclusiones:

• La cola intrínsecamente desordenada actúa como un "rectificador entrópico", favoreciendo la unión del inhibidor al modular la dinámica y la estructura de la proteína.
• Este mecanismo proporciona una adaptación fácilmente adquirida, lo que sugiere que la evolución puede seleccionar segmentos desordenados para afinar los paisajes de energía de las proteínas.
• Los hallazgos ofrecen una explicación potencial para la prevalencia de trastornos intrínsecos en el proteoma.