La dimerización radical inducida por el cobre de la α-sinucleína requiere histidina

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La bioquímica
• Química de las proteínas

Sus antecedentes:

• La agregación de alfa-sinucleína (αS) es fundamental para la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
• Comprender las modificaciones postraslacionales de αS, como la formación de ditirosina, es crucial para el desarrollo de biomarcadores.
• Los mecanismos precisos que impulsan estas modificaciones permanecen en gran medida sin aclarar.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel mecanicista del cobre (Cu) y de los residuos específicos de αS en la reticulación de la ditirosina.
• Para aclarar la función del residuo H50 en el enlace y la agregación de αS.
• Explorar el impacto del cobre y la reticulación en la propensión a la agregación de αS.

Principales métodos:

• Estudió el αS N-terminalmente acetilado ligado al cobre (^NAcαS) y su interacción con el oxígeno (O₂).
• Utilizó la mutagenesis dirigida al sitio, sustituyendo H50 por glutamina (Q) para crear H50Q-αS.
• Se analizaron los patrones de enlaces cruzados intermoleculares e intramoleculares y la propensión a la agregación.

Principales resultados:

• La αS-CuI activa la O2, promoviendo el enlace cruzado de ditirosina tanto intermolecular (núcleo fibrilar) como intramolecular (terminal C).
• La mutación H50Q abolió el enlace cruzado intermolecular y el enlace cruzado localizado a la región C-terminal.
• H50Q-αS-CuI exhibió una agregación mejorada en comparación con αS-CuI.

Conclusiones:

• La histidina 50 (H50) juega un papel crítico en la facilitación de la reticulación intermolecular de la ditirosina en la αS.
• La coordinación de histidina de largo alcance es necesaria para estabilizar la transición de Cu^I a Cu^II durante la reactividad de Cu^I/O_2.
• El cobre y el enlace cruzado intermolecular pueden modular la fibrilación αS, ofreciendo información sobre los mecanismos de la enfermedad de Parkinson.