Síntesis total, evaluación biológica e identificación del objetivo de los sesquiterpenoides de Abies raros

Área de la Ciencia:

• Síntesis de productos naturales
• Química medicinal
• Biología Química

Sus antecedentes:

• Las Beshanzuenonas C y D son sesquiterpenoides Abies aislados del abeto chino en peligro de extinción (Abies beshanzuensis).
• Estos compuestos presentan una débil actividad inhibidora contra la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B).

Objetivo del estudio:

• Para lograr la primera síntesis total de Abiespirósido A, Besanzuenona C y Besanzuenona D.
• Explorar las actividades biológicas de estos compuestos sintetizados y sus análogos.
• Para identificar nuevos objetivos celulares de estos sesquiterpenoides de Abies.

Principales métodos:

• Síntesis total utilizando el (+) carvone como material de partida para el grupo quiral.
• Lactonización hidrocarbonilativa catalizada por el paladio y la reacción de Dreiding-Schmidt para la construcción de motivos estructurales clave.
• Desarrollo de moléculas de sonda etiquetadas con azida para la identificación de objetivos quimioproteómicos.

Principales resultados:

• Se lograron síntesis totales exitosas de los sesquiterpenoides Abies 1-3.
• Validación de la débil actividad inhibidora de la PTP1B de la beshanzuenona C.
• Identificación de análogos sintéticos con actividad inhibidora de SHP2 potente y selectiva.
• Descubrimiento de la subunidad 3 de la ADN polimerasa epsilon (POLE3) como un nuevo objetivo celular.
• Demostración de la inactivación de POLE3 que mejora la quimiosensibilidad a los agentes que dañan el ADN.

Conclusiones:

• La síntesis total proporciona acceso a los valiosos sesquiterpenoides de Abies y sus análogos.
• Dirigirse a POLE3 con moléculas pequeñas representa una nueva estrategia potencial para la terapia del cáncer, específicamente para la quimiosensibilización.
• Estos hallazgos abren vías para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer basadas en la inhibición de POLE3.