La vía mitocondrial de un carbono apoya la integridad del folato citosólico en las células cancerosas

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología celular
• Las vías metabólicas

Sus antecedentes:

• El metabolismo del folato en mamíferos implica distintas vías citosólicas y mitocondriales con reacciones superpuestas.
• El significado funcional de la compartimentación del metabolismo del ácido fólico sigue siendo incompletamente entendido.
• El estrés oxidativo puede dañar los cofactores esenciales de folato como el tetrahidrofolato (THF).

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias funcionales de la ablación del metabolismo del folato mitocondrial.
• Para aclarar el papel de las enzimas específicas en el mantenimiento de la homeostasis de folato.
• Para explorar el impacto de los medicamentos antifolatos en el metabolismo del folato.

Principales métodos:

• La edición del genoma se empleó para interrumpir las vías de ácido fólico mitocondrial en líneas celulares de mamíferos.
• Se utilizaron ensayos bioquímicos para cuantificar los niveles de ácido fólico y la actividad enzimática.
• Se realizó un análisis comparativo de la degradación del ácido fólico en diversas condiciones experimentales.

Principales resultados:

• La ablación del metabolismo mitocondrial del folato condujo a una degradación significativa del folato en el citosol.
• Se encontró que la enzima quinonoide dihidropteridina reductasa (QDPR) repara el daño oxidativo en el THF.
• La acumulación de THF citosólico, exacerbada por la ausencia de formato mitocondrial, abrumó la capacidad de reparación de QDPR, causando la degradación de THF.
• El tratamiento con metotrexato indujo una extensa degradación del folato a través de múltiples líneas celulares cancerosas, más allá de su conocida inhibición de la DHFR.

Conclusiones:

• El metabolismo mitocondrial del folato juega un papel crítico en la prevención de la degradación del folato citosólico.
• El doble papel de la QDPR en el metabolismo de la tetrahidrobiopterina y la reparación del THF es esencial para la homeostasis del ácido fólico.
• Los hallazgos proporcionan una base bioquímica para la deficiencia de folato observada en individuos con deficiencia de QDPR.
• El metotrexato exhibe un efecto no caracterizado y potente de degradación del ácido fólico en las células cancerosas.