Desvelando el papel del locus de riesgo cardiovascular más impactante a través de la edición de haplotipos

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología cardiovascular
• Biología de las células madre

Sus antecedentes:

• El locus 9p21.3 es un factor de riesgo genético importante para la enfermedad arterial coronaria (CAD), particularmente en poblaciones no africanas.
• Este riesgo está asociado con un segmento de ADN no codificante (haplotipo) de aproximadamente 60 kb, cuya función sigue sin estar clara.
• Comprender el mecanismo por el cual este locus influye en la EAC es crucial para el desarrollo de terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel funcional del haplotipo de riesgo 9p21.3 en las células del músculo liso vascular (VSMC).
• Para aclarar los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la asociación entre el locus 9p21.3 y la enfermedad de la arteria coronaria.
• Establecer un modelo celular para la anotación funcional del genoma humano.

Principales métodos:

• Generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de individuos con y sin el haplotipo de riesgo de CAD 9p21.3.
• Edición del genoma para eliminar el haplotipo de riesgo en las células iPSC.
• Diferenciación de las iPSC en células del músculo liso vascular (VSMC).
• El perfil transcripcional y los ensayos funcionales (adhesión, contracción, proliferación) de las CMV.

Principales resultados:

• Los VSMC derivados del haplotipo de riesgo exhibieron alteraciones generalizadas en las redes de transcripción, impactando en genes y vías de riesgo conocidos de CAD.
• Estos CMV de riesgo mostraron adhesión, contracción y proliferación aberrantes.
• La eliminación del haplotipo de riesgo restauró la estabilidad de los VSMC, mientras que la expresión del ARN largo no codificante ANRIL indujo fenotipos de riesgo en los VSMC sin riesgo.

Conclusiones:

• El haplotipo de riesgo 9p21.3 predispone a las CMV a un estado celular asociado con los fenotipos de CAD.
• Este estudio identifica nuevas redes genéticas basadas en VSMC involucradas en el riesgo de CAD.
• Los iPSC editados por haplotipo sirven como una herramienta valiosa para la anotación genómica funcional y la comprensión de la genética de enfermedades complejas.