Antiangiogénico VEGF₁₆₅b Regula la polarización de los macrófagos a través de S100A8/S100A9 en la enfermedad arterial...

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología vascular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La enfermedad arterial periférica (EAP) implica una reducción del flujo sanguíneo de las extremidades, lo que lleva a isquemia y pérdida de tejido, sin tratamientos médicos efectivos para restablecer la perfusión.
• Las terapias con Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) -A no han podido inducir la angiogénesis ni mejorar la perfusión en la EAP grave.
• El splicing alternativo de VEGF-A produce isoformas de VEGF₁₆₅a y VEGF₁₆₅b; se sabe que el VEGF₁₆₅b inhibe la angiogénesis, pero su papel en la función de los macrófagos de la EAP no estaba claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del VEGF₁₆₅b en la regulación del fenotipo y la función de los macrófagos en el contexto de la enfermedad arterial periférica (EAP).
• Para aclarar el mecanismo por el cual VEGF165b influye en la polarización de los macrófagos y su impacto en la angiogénesis y la recuperación de la perfusión en el músculo isquémico.

Principales métodos:

• Se establecieron modelos de EAP preclínicos in vivo utilizando ligadura y resección de la arteria femoral, junto con un modelo de hambre sérica de hipoxia in vitro.
• Las técnicas empleadas incluyen imágenes de perfusión láser-Doppler, transferencia de células adoptivas, análisis de inmunoblot, ELISA, inmunostainings, citometría de flujo, qPCR y secuenciación de ARN.
• Fenotipo y función de los macrófagos examinados en respuesta a la expresión de VEGF₁₆₅b y la señalización de VEGFR1.

Principales resultados:

• Se observó un aumento de la expresión de VEGF< sub>165b y de los macrófagos similares a M1 en las biopsias musculares de la EAP en comparación con los controles.
• Se demostró que VEGF₁₆₅b inhibe la activación de VEGFR1, induciendo un fenotipo de macrófago similar al M1 que perjudica la neovascularización en el músculo isquémico.
• La secuenciación de ARN identificó S100A8 / S100A9 como reguladores VEGFR1 aguas abajo de la polarización de los macrófagos.

Conclusiones:

• El aumento de la expresión de VEGF₁₆₅b en los macrófagos impulsa un fenotipo anti-angiogénico parecido al M1, lo que obstaculiza directamente la angiogénesis y perjudica la recuperación de la perfusión en la EAP.
• La inhibición de VEGFR1 mediada por VEGF₁₆₅b conduce a la afluencia de calcio inducida por S100A8/S100A9, promoviendo un fenotipo similar al M1 que exacerba los déficits de revascularización muscular isquémica.