Las ratas mutantes Bmpr2 desarrollan características pulmonares y cardíacas de hipertensión arterial pulmonar

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología cardiovascular
• Medicina de los pulmones

Sus antecedentes:

• Las mutaciones monoalélicas en el receptor de la proteína morfogénica ósea 2 (BMPR2) son un riesgo genético primario para la hipertensión arterial pulmonar hereditaria (HAP).
• Los modelos de ratón transgénico Bmpr2 existentes muestran HAP espontánea leve.
• En este estudio se investiga el desarrollo de HAP grave en ratas mutantes en Bmpr2.

Objetivo del estudio:

• Establecer y caracterizar un modelo de ratas con mutaciones Bmpr2 para el estudio de la hipertensión arterial pulmonar (HAP).
• Evaluar la susceptibilidad de las ratas mutantes en Bmpr2 a desarrollar HAP severa y disfunciones cardíacas asociadas.

Principales métodos:

• La tecnología de la nucleasa del dedo de zinc se empleó para crear líneas de ratas con mutaciones en el gen Bmpr2.
• Se realizaron análisis hemodinámicos, histológicos, electrofisiológicos y moleculares en ratas mutantes.
• La caracterización incluyó la evaluación de la remodelación vascular pulmonar, la función de los canales iónicos y las propiedades de los cardiomiocitos.

Principales resultados:

• Las ratas con una deleción de 71 bp en Bmpr2 (ratas Δ71) mostraron una reducción de la señalización BMPRII y desarrollaron HAP espontánea, dependiente de la edad, con baja penetración.
• Las ratas Δ71 mostraron una mayor susceptibilidad a la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia, remodelación vascular progresiva y alteración de la función de la arteria pulmonar (disfunción de KCNK3).
• Los cardiomiocitos del ventrículo derecho en ratas Δ71 mostraron déficits morfológicos y funcionales, incluido el manejo alterado del calcio y la contractilidad, lo que condujo a una reducción del rendimiento cardíaco.

Conclusiones:

• La rata mutante Bmpr2 es el primer modelo genético caracterizado que exhibe disfunciones celulares y moleculares clave observadas en la HAP humana.
• El estudio identifica el corazón, específicamente el ventrículo derecho, como un órgano objetivo inesperado en la HAP asociada a la mutación Bmpr2.
• Este nuevo modelo de ratas proporciona una plataforma valiosa para investigar la patogénesis de la HAP y explorar estrategias terapéuticas.