El refinamiento fenotípico de la insuficiencia cardíaca en un biobanco nacional facilita el descubrimiento genético

Área de la Ciencia:

• La genética
• Cardiología
• Biobanking (Banco de Biología)

Sus antecedentes:

• La insuficiencia cardíaca (HF) es un trastorno complejo y hereditario con mecanismos biológicos incompletamente comprendidos.
• Las asociaciones genéticas con HF requieren estudios a gran escala y fenotipos precisos para un mayor descubrimiento.

Objetivo del estudio:

• Investigar las asociaciones genéticas con la insuficiencia cardíaca por todas las causas utilizando un gran biobanco nacional.
• Evaluar si el refinamiento del fenotipo HF a miocardiopatía no isquémica (NICM) mejora el descubrimiento genético.
• Identificar las variantes genéticas asociadas con HF y NICM, y su relación con la estructura y la función cardíaca.

Principales métodos:

• Se realizó un análisis de asociación de todo el genoma (GWAS) en 488.010 participantes del Biobanco del Reino Unido para HF por todas las causas.
• El fenotipo de HF fue refinado para identificar 2.038 casos de cardiomiopatía no isquémica (NICM).
• Se realizó replicación en cohortes independientes, análisis de asociación ajustados por factores de riesgo y pruebas de mutaciones raras de pérdida de función en genes de miocardiopatía dilatada.

Principales resultados:

• GWAS para HF de todas las causas identificó loci relacionados con factores de riesgo conocidos como la enfermedad arterial coronaria y la fibrilación auricular.
• El análisis genético del NICM reveló loci sugestivos implicados en la miocardiopatía dilatada, incluida la BAG3.
• Las variantes de pérdida de función en BAG3 se asociaron significativamente con la susceptibilidad NICM (OR=12.03, P=3.62×10−5).

Conclusiones:

• Los mecanismos genéticos distintos subyacen a todas las causas de la FH, que a menudo reflejan factores de riesgo establecidos.
• El refinamiento fenotípico al NICM facilitó el descubrimiento de señales genéticas independientes de los factores de riesgo clínicos de HF.
• Las variantes genéticas identificadas se asocian con la disfunción ventricular izquierda subclínica, lo que sugiere un papel en la patogénesis temprana de la enfermedad.