El receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular regula la función endotelial a través de la β-arrestina 1

Área de la Ciencia:

• Biología vascular
• La señalización molecular
• Investigación cardiovascular

Sus antecedentes:

• La función endotelial depende de la señalización de los receptores, a menudo desregulada en enfermedades vasculares como la hipertensión arterial pulmonar (HAP).
• Los receptores vasculares del factor de crecimiento endotelial (VEGFR) y los receptores acoplados a la proteína G activan clásicamente vías distintas, con un entendimiento limitado de sus mecanismos de intercambio.
• El papel de las proteínas beta-arrestinas (ARRB), conocidas principalmente por la regulación de los receptores acoplados a proteínas G, en otros sistemas receptores y enfermedades vasculares sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la beta-arrestina 1 (ARRB1) en la señalización del receptor vascular endotelial del factor de crecimiento 3 (VEGFR3).
• Aclarar los mecanismos de interacción de ARRB1 con VEGFR3 y su señalización posterior en el contexto de la enfermedad vascular.

Principales métodos:

• Se utilizaron muestras humanas de HAP, células endotelial microvasculares del pulmón humano y ratones Arrb knockout.
• Se realizaron análisis bioquímicos para evaluar la interacción ARRB1-VEGFR3, la señalización posterior y la internalización de VEGFR3.
• Se investigó el impacto de la deleción/destrucción de ARRB1 en la función de las células endoteliales y el desarrollo de HAP.

Principales resultados:

• La expresión de ARRB1 y VEGFR3 se redujo en muestras humanas de HAP.
• La deleción de Arrb1 en ratones empeoró la HAP inducida por hipoxia, correlacionándose con la pérdida de la señalización VEGFR3.
• La reducción de ARRB1 inhibió la proliferación, migración y formación de células endoteliales inducidas por VEGF-C, con reducción de la fosforilación de VEGFR3, Akt y eNOS.
• ARRB1 se une directamente al dominio de la cinasa VEGFR3, disminuyendo la internalización de VEGFR3.

Conclusiones:

• Se demostró una nueva función de ARRB1 en la regulación de la señalización VEGFR3.
• Se identificó un mecanismo de diálogo cruzado entre los receptores acoplados a proteínas G y los VEGFR en la HAP.
• Sugiere que mejorar la señalización VEGFR3 mediada por ARRB1 podría ser una estrategia terapéutica para la hipertensión pulmonar y otras enfermedades vasculares.